今回はインスリンについて少し考えてみたいと思います。インスリンは血糖を下げるホルモンということはよく御存知と思います。現在インスリンは、血糖コ ントロールが悪くなった時に一時的に用いてコントロールが良好になったらインスリンを中止することができることも多いということがわかってきました。高血 糖になったらなるべく早期にインスリンを使用して早くインスリンを手放すことができる糖尿病の方がたくさんいらっしゃるということを知っていただくために 以下のことを書いてみました。
★インスリンの歴史
1921年外科医のFrederick Banting、大学院生であったCharles Best、生理学の教授であるJohn Macleod、生化学者であるJames.Collipが、トロント大学（カナダ）でイヌの膵臓からインスリン（インスリンは医学史上最初に用いられた ペプチチド製剤です。）を描出して動物実験で有効性を確かめたことは、医学史の中で最も優れた発見の一つと考えられています。当初Bantingと Bestはisletinと呼んでいましたが、その後Macleodによってインスリンと名付けられ、生化学者の.Collipが純化に成功してヒトへ応 用できるようになりました。1922年1月11日に最初のインスリン製剤が14歳の糖尿病患者であったLeonard Thompsonに投与され成功しました。インスリンの発見はそれまで治療法がなく高血糖昏睡で亡くなってしまう不治の病となっていた生存にインスリンが 必要なタイプの糖尿病に対して生命を救う救世主として登場しました。
1923年にBantingとMacleodにノーベル賞が授与されました。デンマークの生理学者であったClowesが、有名な臨床医であったハーゲ ドン博士の協力のもとにインスリン製剤を作りました。当時の最大の悩みはインスリン製剤の作用時間が短いことで、早くからインスリンの吸収を遅らせること を研究していたハーゲドン博士は1936年、魚から抽出した塩基性タンパクのプロタミンをインスリンに添加するとインスリンの皮下からの吸収が遅れて作用 時間を持続できることを発見しました（プロタミンの発見はインスリン製剤開発史上で最大の発見と言われています）。ScottとFisherは亜鉛がプロ タミンインスリンの効果をさらに増強すことを見つけ、プロタミン亜鉛インスリンを開発して1946年プロタミンインスリンを安定な結晶として世界初の中間 型インスリンが開発されました。その名前はイソフェンインスリンまたはプロタミンの開発に貢献したハーゲドンの名前をとってNeutral Protamine Hagedorn （NPH）と名付けられ、今日に至っています。
★糖毒性
糖尿病において膵臓のβ細胞（インスリンを分泌する細胞）が慢性的に高血糖にさらされると、元々もっている膵臓のインスリンの合成・分泌不全の状態をさ らに直接的に障害することがわかっています。その結果、高血糖はさらに悪化して重篤になります。このようなさらに悪化した状態を膵臓のβ細胞糖毒性と呼ん でいます。つまり持続する高血糖が直接に糖尿病状態をさらに悪化させるという悪循環のことを糖毒性と呼んでいます。これをもう少し具体的にいいますと、高 血糖が持続すると膵臓のインスリン分泌能を低下させるのみならず、インスリンの主な標的臓器である肝臓・筋肉・脂肪組織などでインスリンの作用が発揮しに くくなる状態が起きてきます（インスリン抵抗性が生じるとかインスリン感受性が悪くなると説明されています）。この様なケースにインスリン注射で厳格な血 糖管理を行うと糖毒性が消失して本来の姿が現れて、膵臓が元々持っているインスリン分泌能が回復して、インスリン感受性も改善してくることになります。そ してインスリンを中止しても内服薬でコントロール良好な状態を維持できるケースがあるということです。つまり早く本来の姿を見つけるために早期にインスリ ンを使用したほうが得なケースがあるということです。上記の糖毒性の機序の一つに糖尿病において発生しやすい酸化ストレスが抗酸化系酵素の発現が弱い膵臓 —特にインスリンを分泌する機能に特化したβ細胞は繊細なため影響を受けやすく負担がかかると細胞死（アポトーシス）を起こしてしまう心配があります。ま た糖尿病を発症していない肥満の方ではβ細胞量の増加が認められています。まだ解明されていないことが多い分野ですが、この様にけなげに働いてくれるβ細 胞を大事にしていきたいと思います。
★インスリン分泌
インスリン分泌は、食事と無関係に24時間一定に分泌される基礎分泌と食事毎に分泌される追加分泌があると記載されていますが、インスリン分泌は一定で はなく、主に1.5から2時間にスパイク状に分泌が増加することを繰り返しています。このインスリン分泌のリズムは基礎分泌にも存在していますが、食後の ほうが振幅は大きいです。またインスリン分泌には日内変動があって1日3回食事をとった時、食後のインスリン分泌は午前中のほうが午後・夕方よりも多く、 一番多いのは朝食後の追加分泌です。１日に分泌されるインスリンの約50％が基礎分泌で、残りが食事に反応して分泌された追加インスリン分泌であると言わ れています。計算上の基礎分泌は通常１日当たり18～32単位といわれています。
★まとめ
現在様々のインスリンが開発されています。注射ではない吸入インスリンも開発されましたが使用上問題も出てきました。インスリンの発見によって多くの人 の命を救うことができるようになりました。よく言われることですが『インスリンを打ったら一生やめられない。』といった間違った知識を持っている方も多い ようです。インスリン注射への恐怖心を取り除き、インスリン使用によって血糖コントロールを改善させて合併症や動脈硬化を予防することの重要性、インスリ ンの早期導入により糖毒性が解除されてインスリン分泌能が回復するとインスリンは不必要になる可能性が高い糖尿病患者さんも多くいらっしゃることなどを 知っていただきたいと思っています。コントロール不良を放置せずに早期のインスリン導入で糖毒性を解除して内服薬のみで良好なコントロールを維持すること が可能な方もいらっしゃるので、最初からインスリンをきらわないで、こんなにすぐれた薬をもっと活用していきたいものです。何かの参考になると幸いです。
糖尿病コントロールの指標としてよく用いられているものに、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、グリコアルブミン、1,5-アンヒドログルシトール（1,5-AG）などがあります。今回はヘモグロビンA1cについて考えてみたいと思います。
★ヘモグロビン
ヘモグロビンは赤血球の主要な構成成分で赤血球乾燥重量の約90％を占めています。機能は肺で酸素を受けとり組織に酸素を運搬する機能をもつ重要なタン パクです。日本語では血色素と言われています。赤血球の寿命は約120日で正常ヘモグロビンは分子量64,500で４分子のヘムと２対のグロビン・ペプチ ド鎖からなっています。４つのサブユニットから成るヘモグロビンは各サブユニットが正四面体の頂点に位置するような配置をとってヘモグロビン分子を形成し ています。
★HbA1cの歴史的背景
HbA1Cが日常の臨床に応用される前に基礎的な研究がありました。一つ目の研究は食品化学の領域でブドウ糖（グルコース）とタンパク質のアミノ酸が非 酵素的に結合が起こることが知られていて、これは糖化反応あるいはメイラード反応と呼ばれていました。もう少し詳しく言いますとブドウ糖や果糖（フルク トース）はタンパク質のアミノ酸と化学的に反応します。この反応は生体内でも起こり酵素の働きを介する生化学的反応による糖化 （glycosylation）と酵素の働きを介しない非酵素的糖化（glycation）に分けられます。この非酵素的糖化（glycation）は 1921年フランスのMaillardがこれらの反応を化学的に初めて明らかにしたことよりメイラード反応とも呼ばれています。
糖化物は一般に茶色で蛍光反応を示すことがわかっていましたが、コカ・コーラの主成分といわれています。この反応は二つのステップからなっていて少しむ ずかしいかもしれませんが第一ステップはschiff baseで結合してアルジミンとなる反応で比較的速やかで可逆的(不安定型)です。次のステップはアルミジンがアマドリ転位してケトアミン（アマドリ化合 物）に変わる反応(安定型)です。この反応は緩やかに進みほとんど不可逆的です。アマドリ化合物はglycated proteinのことでタンパク部分がヘモグロビンである場合がglycated（糖化）ヘモグロビンです。
第二の研究は異常ヘモグロビン血症について高速液体クロマトグラフィーで研究されていたときにある部分が糖尿病患者さんで高いということがわかり、高血糖で上昇する成分があることがわかりました。それをA1cと名前をつけたことに始まります。
★糖化ヘモグロビン
glycated proteinはそのタンパクの存在期間の平均的血糖値に依存して生成されます。したがって用いるタンパクの半減期によって異なった期間の血糖値を推定す る指標がわかります。糖化ヘモグロビンはヘモグロビンのアマドリ化合物ですが、アマドリ化合物はさらに酸化反応や分子間反応により不可逆的構造物を形成し ますが、これを非酵素的糖化後期反応生成物（advanced glycationn endproduct：AGE）といっています。
ヒトの血液中にはたくさんのタンパク質がありますがヒト赤血球に存在するヘモグロビンにグルコースが糖化反応を起こしたものが糖化ヘモグロビンで検査項目でいうヘモグロビンA1c（HbA1c）になります。
★HbA1c値に影響を与える要因
HbA1c値が異常に低値になる原因の一つに赤血球寿命が短くなる状態があります。例えば原因は別にして貧血があると（貧血の程度によりますが）、血糖 値が非常に悪いのにHbA1cの値は高くならず低くなってしまいます。場合によっては正常範囲になることがあります。貧血のある時はHbA1c値をそのま ま受け入れてはだめだということです。逆にHbA1c値が異常に高くなる病態もあります。腎不全・アルコール中毒・異常ヘモグロビン血症などです（但し異 常ヘモグロビン血症ではHbA1c値が異常に低値になる場合もあります）。この様に血糖値がいつも悪いのにHbA1cが良い値あるいは血糖値がいつも良い のにHbA!cが高いというのは変だと考えて原因の検索が必要になります。
★赤血球に対する高血糖の影響
高血糖が持続して赤血球中のヘモグロビンA1cは、グルコースが非酵素的にヘモグロビンに結合して増加してきます。機能から考えると厳密にはヘモグロビ ンの酸素結合能を増加させて酸素解離能が低下するといわれています。正常人のHbA1c濃度は全ヘモグロビン量の4.3～5.8％で糖尿病コントロール不 良のケースでもHbA1c濃度が十数％までにとどまることから考えるとHbA1c高値での呼吸への悪影響が生じる可能性はほとんど考えにくいといわれてい ます。
★過去の血糖値の影響について
赤血球寿命が約120日なので、HbA1cは120日前までの血糖値を反映します。過去の血糖値の影響は一定ではなく最近の血糖値ほど大きく影響します。
HbA1cに対する過去の血糖値の影響の程度は、直前の一ヶ月間の血糖が約50％、その前の一ヶ月間の血糖が約25％、2～4ヶ月前の血糖が約25％で す。したがって血糖値が急速に変化した場合HbA1cは約一ヶ月の半減期で変化するので血糖値コントロールの変化を早期にとらえるのには良いマーカーでは ないことになります。HbA1cの変動は血糖値の変動よりも時間的にかなり遅れるため、血糖値が変動する時は血糖値とHbA1cは乖離します。
★まとめ
血糖値を考えるとき採血時間が早朝空腹時なのか食後なのか（食後から採血までの経過時間）の確認が必要ですし、食後に運動した場合あるいは採血前の食事 量が僅かしか食べていないなどでも血糖値は変動するので時間の確認は必要です。しかしHbA1cは食事の有無や採血の時間では変動しません。HbA1cは 主に過去約２ヶ月の血糖値の変動を反映し、HbA1c値に影響を与える要因があって血糖値の変動に対して敏感なマーカーではないということです。皆様の何 かの役に立ちましたら幸いだと思っています。
血糖値が上昇する原因は大きく（１）膵臓β-細胞のインスリン分泌能の低下と（２）インスリン抵抗性（インスリン感受性の低下）によることはよく知られていることだと思います。
２型糖尿病は、インスリン分泌低下やインスリン抵抗性と複数の遺伝素因を基盤にして、運動不足・肥満・過食・ストレスなどの環境因子が加わって発症してきます。
今回はインスリン感受性が悪くなる原因の一つである肥満特に腹部内臓脂肪の観点から考えてみたいと思います。
◆腹部内臓脂肪の蓄積
腹部内臓脂肪の蓄積が糖尿病・高脂血症・高血圧という動脈硬化性疾患を発症させることがわかってきました。腹部内臓脂肪は主にお腹の中で腸の周りに存在 する腸間膜脂肪のことです。最近有名になったメタボリックシンドロームですが、腹囲が男性８５cm以上・女性９０cm以上（最近数値の見直しが必要と言わ れていますが）人は腹部内臓脂肪が多く動脈硬化をすすめる生活習慣病になりやすいので注意してくださいとよく言われています。腹部内臓脂肪の蓄積の発症に 関わるメカニズムが徐々にわかってきたので少し紹介いたします。
◆脂肪細胞の働き
脂肪細胞がエネルギーを貯蔵することはよく御存知だと思いますが、もう一つ大切な働きがあります。脂肪細胞はさまざまな生理活性物質を分泌していて人体 における最大の内分泌臓器とも言われています。そしてさまざまの生理活性物質を総称してアディポサイトカインと呼んでいます。
◆腹部内臓脂肪
内臓脂肪は中性脂肪（トリグリセリド）を貯めやすくまたそれを燃やしやすい脂肪組織です。内臓脂肪が蓄積した体からは空腹時には大量のトリグリセリドが 分解され遊離脂肪酸とグリセロールになって、門脈を通って直接肝臓に入っていきます。（インスリンは脂肪の合成促進・分解抑制の働きがあります。）それに 対して皮下脂肪は分解による遊離脂肪酸とグリセロールの一部が肝臓に入っていきます。腹部内臓脂肪から遊離脂肪酸とグリセロールの肝臓への過剰な流入が高 血糖・高脂血症を引き起こし、インスリンの代謝へ影響が出て、高インスリン血症（膵臓がインスリン分泌予備能があればですが）となってインスリン抵抗性を 引き起こしてきます。また、腹部内臓脂肪と皮下脂肪で発現する遺伝子にも違いがあります。脂肪細胞は単なるエネルギーの貯蔵庫ではなく内分泌臓器ですが、 特に腹部内臓脂肪は生理活性が高く、インスリン抵抗性を起こす物質をたくさん産生している場所なのです。
◆脂肪細胞の成熟過程
脂肪細胞は未熟なものから段々と成熟していきますが、分化した成熟脂肪細胞は生体のエネルギーバランスに応じてトリグリセライドの合成・分解を行い、活 発に細胞内トリグリセリドの量を変化させます。小型の成熟脂肪細胞が大型化すると悪玉のアディポサイトカインを分泌して最終的にアポトーシス（細胞死）が 起こり生体より排除されていきます。
前駆脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化を促進する主要な因子が、核内受容体型転写因子ＰＰＡＲγであります。ＰＰＡＲγが活性化すると前駆脂肪細胞から 小型脂肪細胞への分化が促進して肥大化した大型脂肪細胞のアポトーシスが起こり生体にとって有利になる様になっています。現在この様な作用をもつ薬が実際 に使われています。
◆善玉・悪玉アディポサイトカイン
小型脂肪細胞が増加して大型脂肪細胞が減少すると、脂肪細胞から分泌される善玉のアディポサイトカインが増加して悪玉のアディポサイトカインが減少することになりインスリン感受性が改善されることになります。
脂肪細胞のうち、小型脂肪細胞からは善玉のアディポサイトカインであるアディポネクチンやレプチンが多く分泌され、全身のインスリン感受性が改善するよ うに作用していきます。脂質が蓄積して肥大化した大型脂肪細胞からは悪玉のアディポサイトカインであるＴＮＦ-α（インスリン作用を阻害）、遊離脂肪酸、 アンジオテンシノーゲン（高血圧に関連する物質）、ＰＡＩ-1（血栓形成に関連する物質）などの分泌が増加して善玉アディポサイトカインであるレプチン・ アディポネクチンなどの分泌が低下するためインスリン感受性を悪化する様に作用します。
◆アディポネクチン
アディポネクチンは善玉脂肪細胞から大量に分泌されるアディポサイトカインです。抗糖尿病・抗動脈硬化・抗炎症作用などを有しています。生体にとっては とても頼りになる存在です。アディポネクチンはインスリン感受性を改善してくれます。以前から肥満では減少することがわかっています。
アディポネクチンは、それそのものがインスリン感受性増強ホルモンですが、インスリン抵抗性を引き起こす悪玉アディポサイトカインであるＴＮＦ-αの産 生と機能を抑制します。アディポネクチンとＴＮＦ-αは、お互いの作用を抑制しあうだけでなく、その産生場所である脂肪組織において転写レベルでの調節に よりお互いの産生を抑制しあうことがわかってきました。アディポネクチンは多いほど良いことになります。アディポネクチンを増やす薬やアディポネクチンを 簡単に補充できたらすばらしいことと思いますね。
◆まとめ
善玉であるアディポネクチンやレプチンが多く分泌され、全身のインスリン感受性が改善するような状態は糖尿病の患者さんたちにとっても非常に大切です。
また、糖尿病でない方にとっても糖尿病を予防したり動脈硬化をすすめないためにも大切だと思っています。
今回は脂肪細胞について考えてみましたが何かの参考になれば幸いです。
平成１８年１０月に新設された診療科「糖尿病・甲状腺科」を担当しています。今後ともどうぞよろしくお願い致します。
糖尿病はだれもが知っている病気ですが、軽く見られがちあるいは非常に甘くみられる病気でもあります。
それは糖尿病はある程度進行するまで自覚・他覚症状はほとんどない病気です。そのためなかなか辛くなったり困ったりしません。その結果、糖尿病の治療中 断・未受診が多く、合併症が進行して症状（体重減少・倦怠感・ひどい口渇・視力障害などの）が出現して体調が悪くなってからいよいよ病院を受診となること が多いという特徴を持った病気と思います。
糖尿病は診断された時が糖尿病の発症ではありません。診断されたときには糖尿病になってから１０年経過しているかもしれません。例えば視力低下がひどく 眼科を受診して糖尿病からきているからと言われ内科に紹介されることがありますが、失明するちょっと手前というケースも経験したことがありますが、日常生 活ではかなりの制約があり大変だと痛感しました。
糖尿病のコントロールが長期にわたって不良だと目が悪くなったり・腎臓が悪くなったり・手足がしびれたりすることはよく御存知だと思います。なぜこのよ うなことが起こるかといいますと、血糖値が高くなりそれが持続すると血管が障害されるからです。すなわち糖尿病は血糖値が高い病気というよりも血管病とい うイメージを持っていただいた方がよい病気ということです。そして血管病は網膜症・腎症・神経障害をきたす糖尿病特有の細小血管障害と糖尿病に特有ではあ りませんが動脈硬化を基盤にした脳梗塞・心筋梗塞・閉塞性動脈硬化症などに分けて考えられています。
１９９８年以降は糖尿病性腎症が新規透析導入の原因疾患の第１位で、２００５年には１４，３５０人の糖尿病性腎症の方が新たに透析導入されました。新規 透析導入患者さんの約４２％を占めています。現在様々の病気が原因で透析している患者さんの合計は約２５８,０００人で、日本国民の約５００人に１人が透 析を受けている計算です。また、後天性失明の原因の第１位は糖尿病性網膜症で、年間３，５００人以上の人が網膜症で失明しています。さらに糖尿病が原因で 下肢切断を余儀なくされた方の数は年間３，０００人以上にのぼっています。
そして最近は糖尿病があって脳梗塞・心筋梗塞で亡くなられたりすることが多くなり、糖尿病は健康寿命を１５年短くする病気だと海外で報告されています。 心血管障害のイベント（脳梗塞・心筋梗塞）の重要性がますます増すようになってきました。そのため心血管障害のイベントを抑制するにはどうしたらよいのか ということに関して糖尿病の治療方法などをはじめ大規模臨床介入試験が諸外国で盛んに行われ、エビデンスがたくさん発表されてきています。
日本においても諸外国に比べて遅れましたが、１９９６年に開始されたＪａｐａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｔｕｄｙ（ＪＤＣＳ）があります。これは日本における日本人２型糖尿病患者さんを対象にした大規模臨床介入試験で、非欧米人の糖尿病患者を対象にした始 めての大規模臨床介入研究です。現在ＪＤＣＳは継続中ですが、欧米人とは異なる日本人の糖尿病患者の方々の様々な特徴が見出されてきています。日本人の糖 尿病患者の方々をみさせていただくためには、日本人の患者の方々のエビデンスが必要であることが示唆されています。
２型糖尿病患者数が増加の一途をたどる状況で日本では国をあげた糖尿病の予防・治療への取り組みが行われています。２００５年度よりスタートした戦略的 な大規模臨床試験Ｊａｐａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ（Ｊ−ＤＯＩＴ）があります。Ｊ−ＤＯＩＴ１・Ｊ−ＤＯＩＴ２・Ｊ−ＤＯＩＴ３からなっています。
第１（Ｊ−ＤＯＩＴ１）に予備軍から糖尿病への移行を抑制して糖尿病の発症率を５０％抑制すること・第２（Ｊ−ＤＯＩＴ２）に糖尿病の治療中断率を ５０％減らすこと・第３（Ｊ−ＤＯＩＴ３）に治療目標を確実に達成し糖尿病合併症の発症を３０％抑制することです。今からどのような結果が出るのか楽しみ にしております。
最近は高血圧の治療についても血圧を下げるだけでなく、臓器保護などのことを考慮にいれて降圧剤を選択する時代になっていますし、糖尿病の治療について も心血管イベントの発症・進展・再発抑制のエビデンスを考慮した治療が行われています。糖尿病性腎症の治療についても発症・進展阻止から寛解・退縮へと治 療の目標が変化してきています。
糖尿病の腎症・網膜症・神経障害の発症の有無・進展状況などの確認だけでなく、動脈硬化を基盤とした心血管イベントの発症がないかどうかをチェックをしながら糖尿病をみていかなければならない時代になっています。
そういう意味では糖尿病という病気では「血糖値をみるということは氷山の一角にすぎない」ということが皆様にわかっていただけると大変ありがたいと思っております。そして糖尿病の検査・治療は時代とともに進化・発展していくんだと思っています。皆様方の何かの参考になれば幸いと思っております。
